保护专利药 HIV用药TAF上市时间受争议

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专利药物的保护尤为重要，一个重磅炸弹药物专利药为制药公司带来的利润不可估量，但是专利保护下的高药价也让制药公司近年遭受的指责越来越多，美国议会甚至专门召开听证会就美国药品支出增长12%这一情况展开调查。

Gilead之所以能成长为全球生物制药巨头也正是因为成功开发了30000万美元/年的抗艾滋病药物替诺福韦酯，并陆续推出5种含有这种成分的艾滋病新药。迄今为止，全球服用过替诺福韦的患者大约为900万人，美国大约有62.7万人，其中80%是HIV感染患者。

在替诺福韦艾拉酚胺（TAF）上市之前，华尔街分析师曾预测Gilead的艾滋病业务收入将在2018年替诺福韦专利保护到期后开始下滑，但是含有TAF的3种艾滋病新药上市让分析师再次调高了对Gilead的收入预期。

替诺福韦在上世纪80年代被欧洲的科学家发现，当时还是小型生物科技公司的Gilead买下了替诺福韦的开发权利并在之后发现其具有抗HIV病毒的作用。不过替诺福韦最初是作为静脉注射用药开发，并没有显示出明显的市场潜力，直到GSK的科学家将其开发成口服剂型并在2001年10月以Viread的商品名获得了FDA的批准。

Viread的上市距离首个有效的抗HIV-1感染药物齐多夫定面世已有10多年的时间，艾滋病已经不再是闻之色变的致死性疾病，但患者通常需要每天服用大把的药物。Gilead之后基于替诺福韦先后推出了多种每日1次口服的多合一复合片剂（Truvada，Atripla，Stribild，Complera），逐步统治了HIV药物市场。到2009年，Gilead的市值超过了另一制药巨头礼来，其70亿美元销售收入中80%都来自于包括替诺福韦在内的艾滋病药物。

实际上，Gilead的科学家一直在对替诺福韦进行优化，甚至在Viread上市的前夕还在研究如何降低其毒性。他们最终发现了替诺福韦的前药——替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。TAF的细胞渗透能力更强，因此可以在更小剂量下发挥与替诺福韦同等的药效。根据2001年发表的一项动物研究结果，Gilead的科学家发现TAF的抗HIV活性是替诺福韦的1000倍以上，提示TAF在毒性方面具有更大的优势。

Gilead随后在洛杉矶、纽约、费城等地招募了30例HIV感染患者，开展了一项早期临床研究，最终发现TAF在极低剂量下便具有强劲的抗病毒效力。

尽管获得了上述积极结果，Gilead公司还是在2004年突然宣布中止TAF的研究项目，理由是“内部业务评估的结果”，认为TAF相比已经获得市场成功的Viread并不会有太大的优势。但显而易见，Gilead在6年以后改变了当初的看法。

2010年，Gilead执行副总裁KevinYoung在一个投资人会议上宣布发现了一个有趣的新分子实体，其实并不新，正是TAF。自此以后，Gilead开始公开大力宣传TAF之前的研究结果。

在2011年的医学会议上，Gilead公开了2003年在斯坦福以及纽约和芝加哥的诊所开展的研究结果，显示TAF在剂量仅有Viread六分之一的情况下有更好的效果。2002年在洛杉矶患者中开展的研究则在2014年正式发表。TAF如今已经作为Genvoya的成分之一在2015年11月5日获得了FDA的批准。

治疗行动小组（一个致力于消灭艾滋病毒以及帮助实现美国国民HIV-1感染防治战略目标的决策小组）的TimHorn也为此替艾滋病患者打抱不平称：“Gilead原本可以让HIV患者提前近10年免受替诺福韦的肾脏和骨骼毒性，但是Gilead在Viread接近专利到期时才重新启动TAF的研究，这绝不是因为Gilead研发资源有限，而是因为Gilead想获得更长时间的市场独占”。

Gilead的策略不仅使Viread在2018年专利保护到期前多卖了数十亿美元，还使自身在全球艾滋病市场的统治地位延长了数年，极大地取悦了投资人，但也由此招致了患者及护理人员的谴责，甚至是法律诉讼，指控Gilead为了攫取更多利润而故意推迟安全性更高的新药的上市时间。

替诺福韦虽然相比之前上市的艾滋病药物发生严重不良反应的风险更低，但Gilead的早期动物研究显示替诺福韦会带来肾脏和骨骼损伤。因此2001年FDA批准替诺福韦上市时便要求Gilead开展上市后研究，进一步评估其肾脏和骨骼毒性。

上市2年后，Gilead收到多起患者发生肾衰以及标签所示的其他肾脏疾病的报告。替诺福韦的药品标签中同时还警示其相比其他艾滋病药物有更高的骨质流失的风险。

FDA曾两次警告Gilead，称其销售代表违法向医生和患者传递带有误导性的错误信息，没有真实反映替诺福韦药品标签上的不良反应等安全性信息。

FDA在2002年的警告信中指出：“在2001年12月举办的一个医学会议上，Gilead展位上的一名销售代表曾向参会人员宣传称替诺福韦没有任何毒性，是绝对安全的。另一名Gilead销售代表则将Viread描述成“神奇的药物”。

在2003年7月的警告信中，FDA极罕见地要求Gilead重新培训其销售人员，称Gilead的销售代表不断传递错误信息已经对公共卫生安全造成了严重危害。

有关肾脏衰竭和其他肾脏问题的严重不良事件报告也让EMA提高了警惕，自2006年起，EMA要求Gilead提醒医生监测服用替诺福韦患者的肾功能水平。

根据2012年发表的一项大型研究的结果，旧金山加州大学的医生分析了退伍军人事务部超过10000例HIV感染患者的数据，发现服用替诺福韦患者的慢性肾病风险每年会增加33%。作为回应，Gilead高层告诉华尔街日报称“这项研究夸大了部分风险”。

旧金山加州大学的MichaelShlipak医生表示：“Gilead非常不情愿承认替诺福韦具有肾毒性。但年轻的HIV患者很多，他们在40岁左右时的生活质量就跟其他60岁的人一样。骨骼损害对青少年危害巨大，因为他们的骨骼还在发育中”。

今年年初，总部位于洛杉矶的AIDS医疗保健基金会（主要运营专门针对艾滋病患者的诊所和药房）起诉Gilead，称其故意推迟开发低毒版本的替诺福韦以达到操纵专利保护期的目的，并人为地使艾滋病药物价格维持在高位运行。该基金会负责为全球60万艾滋病患者采购提供替诺福韦类药物，它把Gilead的做法描述为“精心计算的反竞争行为”，让仿制药远离市场。因此要求法庭判决Gilead的HIV新药专利无效。

Genvoya（恩曲他滨/cobicistat/埃替拉韦/替诺福韦艾拉酚胺）中的化合物受到多重专利保护，最后一项专利的保护期甚至持续到2032年，届时距离替诺福韦被发现已经超过40年。艾滋病患者美国艾滋病解放动力联盟（ACTUP）活动家JamesKrellenstein认为：“Gilead纯粹是受利益驱动才延迟开发毒性更低的TAF，这是令人震惊的不道德的行为”。

Gilead的代表律师则直接否认该诉讼案的指控，称Gilead并不承担在某个特定时间点研究、开发、申请或上市某个新药的责任。

Gilead首席科学官NorbertBischofberger则回应称：“Gilead在2004年决定中止TAF的研究开发与Viread的专利保护期问题毫无关系，现在回过头来说TAF更安全并指责Gilead没有更早上市TAF是把事情过分简单化了。Gilead当时之所以停止TAF开发项目是因为需要在整合酶抑制剂开发项目上投入更多资金。因为服用Viread的老年HIV-1感染患者更容易发生肾脏和骨骼事件后，Gilead在看到这一医疗需求后才重新启动TAF的开发工作”。

在被医生告知其骨密度疏松程度已经像85岁的老妇人之前，SeanStrub一直在服用Gilead的抗病毒药物Viread（替诺福韦酯）

医学研究人员对“临床研究结果是否应该及时公布”这一问题争执已久，事实上，美国联邦法律自2007开始便要求临床研究结果应该在研究完成后的12个月之内向公众披露。在被问到为何没有更早披露TAF相关研究结果时，时任CEOBischofberger先生表示Gilead当时对发表这些结果并不感兴趣，因为他们正把精力投入到了其他艾滋病药物研究项目中。

纽约Aaron Diamond艾滋病研究中心的Martin Markowitz医生当时负责替Gilead招募早期临床研究的患者，他回忆称并未跟Gilead高层讨论过何时发表相关研究结果的问题。他补充到：“当时的艾滋病研究人员都把主要精力放在了发现新的抗艾药物上，TAF的潜在优势并没有引起过多注意”。

不过到了今天，Gilead的销售代表恐怕再也不会忘记提醒医生Viread的毒性问题，而且会劝说医生处方Genvoya以及另外两种刚刚获批的艾滋病新药Odefsey和Descovy。而且作为证据，销售代表还会强调在头对头研究中Viread的肾脏和骨骼损害风险更高。

来源：中国制药网

编辑：IPRdaily王梦婷