不用再谈“艾”色变了！

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来源：IP创新赢（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  审协北京中心医药部

原标题：不用再谈“艾”色变了！【IP创新赢】

基因编辑婴儿诞生事件还在持续发酵，而产生这次基因编辑的“理由”——艾滋病——也再次引发广泛关注。

在大众的印象中，艾滋病一直是一种“会传染”、“治不好”的“绝症”。的确，从发现人类患有艾滋病至今的不足40年时间内，艾滋病感染蔓延十分迅速，且一度缺少有效治疗药物，并发症众多、致死率高，一度引发公众，达到谈“艾”色变的程度。

时至今日，艾滋病感染和发病形式也相当严峻，据中国疾控中心统计，截止至2016年底，我国已报告超过66万例存活艾滋病病患/HIV感染者，每年新增约1.2万例，全国人群总感染率约为0.06%，也就说每1万人，就有6人“染艾”（患病或感染HIV病毒）。

实际上，经过科研人员、医务工作者的不辍努力，针对HIV病毒的抗逆转录病毒治疗已在临床上广泛应用，虽然目前尚不能达到治愈的效果，但经过抗病毒药物治疗、重建免疫功能的艾滋病患者的病死率与普通慢性疾病的病死率相近。

换言之，艾滋病不再是无药可医的“绝症”，HIV感染者在早发现、坚持监测和治疗的前提下，可以拥有相当长得存活时间和高质量的生活。

抗逆转录病毒药物治疗是艾滋病治疗的唯一途径。在我国，确诊艾滋病的患者能够免费领取到治疗药物，这也是国家为艾滋病这一重大公共健康威胁作出的重要努力之一。不过，免费发放的药物只承担托底保障作用，多为早期抗逆转录药物，不仅具有明显的毒副作用，并且容易产生耐药性。

其实国外制药公司一直在推出新型抗艾药物，新型药物具有更低的副作用和耐药性，但它们往往价格昂贵，公共财政无法承担，需由病人自费购买。

令人鼓舞的是，2017年，第十九届中国专利金奖发布，一项获金奖专利ZL200710137548.0 让我国自主知识产权抗艾滋病药物崭露头角。

该专利中记载的核心化合物阿兹夫定（FNC）被确认具有显著的体外抗HIV病毒作用，已经通过CFDA（原国家食品药品监督管理总局）一类新药审评，并已完成了5项I期临床试验，II期临床试验正在进行中，有望成为我国屈指可数的自主研发抗艾滋病新药。

小赢在这里科普下：在我国，新药需经过I、II、III、VI期临床试验，I期临床试验为初步药理学、人体安全学试验，II期、III期分别为治疗作用初步评价以及确证阶段，IV期为新药上市后研究广泛性应用和不良反应的阶段。抗病毒新化合物经I~III期临床试验后的淘汰率高达70%以上，能应用于临床治疗、有明确抗HIV病毒作用的药物奇缺。

HIV之所以难以清除、并往往有较长的潜伏期，是因为HIV进入细胞后能通过逆转录酶等复制出互补DNA链，嵌入到细胞染色体中，达到了病毒遗传物质与人的遗传物质相似兼容的效果，这就如同一个恶棍复制了别人家的钥匙，潜伏屋内暗中行凶，真是狡猾又可恶！

HIV病毒

抗HIV药物主要包括核苷类药物，它是以药物模拟核苷的结构，但又去掉转录所需的关键结构，药物分子借此“欺骗”病毒的酶与自己结合，又因为缺失的结构而使得转录终止，从而阻止病毒DNA复制，保护正常细胞免受侵害。是不是很像正义方的卧底？

不过，核苷类药物虽然是公认的抗病毒有效结构之一，但大部分都会导致不良反应，并且病毒也不会坐以待毙，而是不断变异并导致耐药性产生。因此，科研人员还在持续努力研发新的核苷类药物，只是要从数以万计的核苷类化合物中找到高效、低毒的潜在药物，无异于大海捞针，高额研发经费和漫长的研究周期也就不足为奇了。

了解了抗艾滋病药物研发的困难所在，就让人不由得好奇阿兹夫定是怎样诞生的了。

ZL200710137548.0的申请人、原专利权人为郑州大学与河南省分析测试研究中心，第一发明人、科研团队核心人物是时任郑州大学副校长（现任河南师范大学校长）、河南省分析测试研究中心主任的常俊标教授。

常俊标教授

常教授一直致力于国产原研药物的研究，因为有感于我国自主抗艾滋病药物的贫乏，自2000年左右带领科研团队开始了抗艾滋病毒候选药物的研究，并将目光集中在了核苷类药物上。十余年的潜心研究，科研团队合成并筛选出一系列核苷结构，先后提交申请专利、发表论文数十篇。

从公开的专利文件中，不难梳理出常教授团队技术发展脉络：早期成果偏重于核苷类化合物的合成，例如ZL200310110217.X等专利中均记载多种核苷类似物的结构和制备方法。

自2006年起，专利文件开始出现确认具备抗HIV、HBV（乙型肝炎病毒）等活性的核苷类似物，这意味着科研团队终于从合成的大量化合物中筛选出了有活性的物质，例如：ZL200610160030.4中就记载了3种体外有效抗HIV的核苷酸化合物，获奖专利也出现在这一时期，其中记载了9种对于HIV病毒强抑制作用的核苷类似物，其中最具代表性的、效果显著的就是阿兹夫定。

化学药物常见研发模式：化学合成－药理实验验证

目前，阿兹夫定化合物及制药用途不仅在中国获得专利权，通过专利合作条约（PCT）递交的国际申请在美国和欧洲也均被授予专利权。

说了这么久，

阿兹夫定的抗HIV效果到底如何呢？

按国际通行标准进行的细胞学试验证明：阿兹夫定对于两种变异HIV病毒株的抑制效果，分别为现有药物拉米夫定的49、102倍。对于拉米夫定高度耐药的HIV病毒株（相较于普通HIV病毒，药物敏感度下降约250倍），阿兹夫定同样显示出良好效果，强于拉米夫定2000倍。

艾滋病抗病毒治疗通常采用“鸡尾酒疗法”，即三种或三种以上的抗病毒药物联合使用，以达到高效抗逆转录病毒效果。试验结果显示，阿兹夫定分别与常见的6种抗HIV药物联合使用，均得到了1＋1>2的协同作用效果。此外，临床安全性试验证明阿兹夫定毒副作用小，安全性高。换言之，阿兹夫定能够以更小的用量达到比现有药物更好的治疗效果和更低的副作用。

国外研制一项新药通常要花费上亿美元的研究经费。据常俊标教授介绍，阿兹夫定的前期科研经费基本都来源于项目支持，总花费约2000多万元，由于研制成本相对较低，阿兹夫定如能通过III期临床试验并最终上市，可以预见将会使得艾滋病治疗费用大幅度降低。如此“物美价廉”的药物，实在令人拭目以待。

介绍完阿兹夫定的研发过程和药理效果。小赢还发现了这个金奖专利的另一大“隐藏”亮点：该专利已经迅速完成了从高校、科研院所向企业的转化。

由于获奖专利的巨大商业潜力，在其甫一出现就迅速得到了关注。在其授权后不就，也就是2011年12月，该专利以4000万元价格被郑州大学和河南省分析测试研究中心（即两位原申请人）转让给了北京兴宇中科有限公司。当年的这次转让，也创下了郑州大学单项成果转让费的最高纪录。该专利目前的专利权人河南真实科技生物技术有限公司由北京兴宇中科公司注资成立，并在河南平顶山市建厂投产。

阿兹夫定（又名FNC）专利转让签字仪式

相较于制药企业，我国高校的新药研发一直处于专利拥有量大、授权量高、但转化率却较低或转化时间漫长的尴尬境地。这项专利技术的转让，无疑为高校、科研院所的科技转移转化起到了带头示范作用。特别是对于药物专利而言，能被早一日产业化实施、早一日问市，就有可能意味着挽救更多人的生命。

这时，一定会有人问：为什么这么好的药物专利转让费仅有4000万？要知道前一阵子重庆复创公司抗糖尿病、抗肿瘤两项药物专利售出32亿天价，复旦大学肿瘤免疫治疗药物以6500万美元（约合4亿人民币）有偿许可美国制药公司。4000万是不是卖便宜了？

首先获奖专利的转让时间更早是在2011年，重庆复创、上海复旦大学的转让分别是2013和2016年。更重要的是，后两者的受让方都是国外制药企业。根据公开数据，重庆复创公司同一抗糖尿病药物在国内的专利转让费用则是2500万元。

郑州大学的科技成果转化成功，仅仅是河南省高校的一个缩影。根据小赢统计，2010-2012年间，河南省高校的专利授权量和专利转让量都逐年升高。

河南高校2010-2012年专利授权与出让情况

优异的成绩，除了来自于专利自身的高含金量，还要制度的创新和对科研人员积极性的调动。小赢浏览了郑州大学相关政策、规定和新闻报道，简单归纳了这么几点：

（一）专利观念心中记：推广普及知识产权观念，“先申请专利，再发表论文”已成为郑州大学教研人员的自觉行动，促使发明专利申请量、授权量不断攀升。

（二）政策激励有干劲：鼓励科技成果转化，学校规定转让净收益的70%归成果完成人所有，以技术入股形式转化的，股权70-80％归成果完成人所有。

（三）疏通渠道促合作：学校成立产业开发与科技合作院，专门负责创新成果转化、产学研合作，发布学校科研成果和行业技术需求，提供双向合作平台。

（四）质量取胜是真谛：在政策和利益双向鼓励下，校申专利逐渐由“重数量”向“重质量”、由“重申请”向“重转化”转变，有效专利占比上升。

当然，阿兹夫定最终能否成为真正的艾滋病治疗药物、造福患者，还必须通过II、III期临床试验的检验才能作出结论，但专利成果转化的顺畅途径无疑加快了潜力化合物向市场挺进的速度。面对艾滋病的威胁，我们已经步入新的时代，并在不远的将来有望手握新的重磅药物。

小赢有话说：

为配合世界艾滋病日宣传，有必要在这里再科普一下相关小知识：

    感染艾滋病不等同于吸毒、滥交，有很大一部分患者是通过血液制品、母婴传播、职业暴露以及正常的性接触感染HIV病毒。

    有效降低感染风险的举措：提高防范意识，安全进行性行为（例如使用安全套），保证血液制品经过HIV检测，避免注射器和针头共用。

    如果担心受到感染，建议尽快前往疾控中心进行相关检测。高危行为2-72小时内服用阻断药物，有可能避免病毒感染。

来源：IP创新赢（ID：IP2win）

作者：曹寅秋  审协北京中心医药部

编辑：IPRdaily赵珍          校对：IPRdaily纵横君

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