已知化合物的盐型专利的撰写启示-普拉格雷盐型专利无效行政纠纷案

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“本文通过梳理和分析普拉格雷的盐型专利无效行政纠纷案件，以期为已知化合物的盐型专利的撰写提供建议。”

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：郑佳 广东君龙律师事务所

金永刚 广东君龙律师事务所

丁建春 广东君龙律师事务所

关键词：已知化合物的盐型 选择发明 最接近现有技术

盐型专利作为药品专利布局的重要组成部分，对于原研和仿制药企均有着重要意义。正因如此，盐型专利申请和纠纷数量近年来呈显著上升趋势，相关的授权确权规则也引发业内广泛关注。

本文通过梳理和分析普拉格雷的盐型专利无效行政纠纷案件，以期为已知化合物的盐型专利的撰写提供建议。

一、基本信息

1.1涉案专利概况

专利名称：氢化吡啶衍生物酸加成盐

专利申请号：01815108.6（下称涉案专利）

优先权日：2000年7月6日/2000年9月4日

申请日：2001年7月3日

申请公布日：2002年1月17日

授权公告日：2005年8月10日

授权公告号：CN1214031C

专利权人：三共株式会社（下称三共会社）、宇部兴产株式会社（下称宇部会社）

涉案专利授权时的权利要求：

1．2-乙酰氧基-5-（α-环丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（下称普拉格雷）的盐酸盐。
2．普拉格雷的马来酸盐。
3．含有权利要求1或2的盐化合物作为有效成分的药物。
4．权利要求3的药物，其中所述药物用于预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病。
5．权利要求3的药物，其中所述药物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞。
6．权利要求3的药物，其中所述药物用于治疗人的血栓形成或栓塞。
7．权利要求1或2的盐在制造用于预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的药物中的用途。
8．权利要求7的用途，其中所述药物用于预防或治疗人的血栓形成或栓塞。
9．权利要7的用途，其中所述药物用于治疗人的血栓形成或栓塞。

涉案专利涉及的药品信息：盐酸普拉格雷片原研公司为第一三共株式会社，是第三代的抑制ADP（二磷酸腺苷）激活的血小板聚集的药物，适应于预防接受经皮冠状动脉介入治疗后的急性冠状动脉综合征、稳定型心绞痛，陈旧性心肌梗塞患者的血栓形成[1]。2009年，普拉格雷获欧洲EMA批准上市，同年获美国FDA批准上市，目前已在全球超70个国家获批（中国境内暂未获批上市）[2]。

1.2 涉案专利无效审查概况

无效请求人：华夏生生科技（北京）有限公司（后更名为益仁堂（北京）大药房连锁有限公司，下称华夏公司）
无效请求日：2011年12月21日
无效决定日：2012年11月26日
无效决定号：第19771号
无效结论：宣告涉案专利全部无效
无效决定依据：专利法第22条3款

决定要点：判断权利要求技术方案的新颖性，应当适用单独对比原则，同一文献中多项不同技术方案的组合不能作为新颖性比对的基础。选择发明，是指从现有技术中公开的较大范围中，有目的地选出现有技术中未具体提到的小范围或个体的发明。如果发明仅是从一些已知的可能性中进行选择，而选出的方案相对于现有技术未能取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

1.3一审概况

一审原告：三共会社、宇部会社
一审被告：国家知识产权局（下称国知局）
一审第三人：华夏公司
一审案号：（2013）一中知行初字第2469号
一审判决结果：维持第19771号无效决定

1.4二审概况

二审上诉人：三共会社、宇部会社
二审被上诉人：国知局
二审案号：（2015）高行（知）终字第2879号
二审判决时间：2016年7月13日
二审判决结果：撤销一审判决，撤销第19771号无效决定

1.5再审概况

再审申请人：国知局
再审被申请人：三共会社、宇部会社
再审案号：（2019）最高法行再60号
再审判决时间：2020年6月5日
再审判决结果：撤销二审判决、维持一审判决

二、案情详解

本文主要针对涉案专利的权利要求1、2的创造性进行分析。

2.1 无效决定主要参考的证据以及创造性的评述[3]

2.1.1无效决定评述中主要参考的证据

证据2：盖有中华人民共和国国家知识产权局专利检索咨询中心检索专用章的第92111584.9号中国发明专利申请公开说明书，公开日为1993年07月21日，复印件140页。

证据3：盖有中华人民共和国国家知识产权局专利检索咨询中心检索专用章的US5288726号美国专利，公开日为1994年02月22日，复印件41页，部分内容的中文译文4页。

反证1：发明人NAKAMURA Kazuyoshi的声明及其译文，复印件7页，译文4页。

反证2：Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66，No.1.January 1977，1-19，复印件19页，译文33页。

反证4：盖有北京医学院图书馆藏书章的 Physical Pharmacy PHYSICAL CHEICAL PRINCIPLES IN THEPHARMACEUTICAL SCIENCE。Alfred Martin et.al，Third edtion，1983，封面页、作者、出版信息页、第234页，复印件4页，部分译文1页。

2.1.2无效决定关于权利要求1、2不具备创造性的事实和理由

合议组认为：证据2的权利要求22以及证据3的权利要求28已经公开了普拉格雷的药学上可接受盐的技术方案。涉案专利权利要求1和2与以上证据2和证据3技术方案的区别在于，涉案专利权利要求1和2分别将药学上可接受盐具体限定为盐酸盐和马来酸盐。

证据2说明书第35页第3段以及证据3第13栏第43、50-63行记载，证据2或证据3的通式(I)化合物可以形成酸式加成盐，实例包括：具有无机酸的盐，特别是氢卤酸（如氢氟酸…或盐酸）、硝酸、…；具有低级烷基磺酸的盐，如甲磺酸、…、…；具有有机羧酸的盐，如乙酸、…、马来酸、…；并且证据2说明书第65页第2段和证据3第28栏第16-21行也记载了通式(I)化合物的盐酸盐和马来酸盐的制备方法。而190号化合物是证据2和证据3通式(I)中的优选化合物，因此，证据2和证据3实际上已经给出了作为其公开化合物之一的第190号化合物可以形成所述多种具体盐，包括盐酸盐和马来酸盐的启示。权利要求1和2的技术方案实际是在证据2或证据3的现有技术公开的“药学上可接受盐”这一较大范围中，具体选择了盐酸盐和马来酸盐这两种具体方案而形成的选择发明。如果发明仅是从一些已知的可能性中进行选择，而选出的方案相对于现有技术未能取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。

关于技术效果。涉案专利说明书第1页第21-26行记载普拉格雷的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物[优选血栓或栓塞引起的疾病(特别优选血栓形成或栓塞)的预防或治疗药物(特别是治疗药物)]是有用的；第1页第27-28行记载：本发明提供具有良好血小板凝集抑制作用的普拉格雷的酸加成盐(特别是盐酸或马来酸盐)；说明书试验例1测定了普拉格雷盐酸盐和自由体在狗口服给药后AUC和Cmax值的对比数据，结果显示盐酸盐相对于自由体AUC和Cmax都变大（如下图1）；试验例2-3测定了普拉格雷盐酸盐、马来酸盐和自由体对血小板凝集抑制作用的对比数据，结果显示普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于自由体，对小板凝集抑制作用增强（如下图2、3）。

图1 涉案专利表1（其中盐酸盐为普拉格雷盐酸盐；自由体为普拉格雷）

图2 涉案专利表2（其中盐酸盐为普拉格雷盐酸盐；自由体为普拉格雷）

图3 涉案专利表3（其中马来酸盐为普拉格雷马来酸盐；自由体为普拉格雷）

结合以上内容以及图1-3，对比试验仅仅说明普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷游离碱（即普拉格雷自由体）在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面的改进，然而，涉案专利说明书并没有证据表明且专利权人也未主张涉案专利的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于现有技术，即上述证据2或证据3中公开的药学上可接受盐范围内的其他盐在口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用方面具有何种预料不到的技术效果。而对于说明书所主张的涉案专利在毒性、保存和处理稳定性方面的效果，涉案专利甚至没有给出任何说明其存在所述效果的试验证据，更不用说在这些方面相对于所述现有技术取得了何种改进或进步。

在此基础上，由于涉案专利说明书以及专利权人均未提供能够证明涉案专利权利要求1-2的普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐相对于证据2或证据3的现有技术取得了预料不到的技术效果的证据，因此权利要求1-2相对于证据2或证据3不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。

2.2一审判决关于最接近现有技术以及技术效果的评述[4]

2.2.1 关于最接近现有技术的认定

三共会社和宇部会社主张国家知识产权局专利局复审委员会（下称复审委）关于最接近的现有技术认定错误，具体理由为：证据2或证据3的目的在于提供通式(I)所示的化合物（包括普拉格雷）本身，对于化合物药学上可接受的盐仅仅是一般性说明，没有公开普拉格雷药学上可接受的盐，因此，最接近的现有技术应该选择普拉格雷的游离碱，而不是普拉格雷药学上可接受的盐。

一审法院认为：首先，证据2或证据3并非只是公开了通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐，证据2的权利要求22以及证据3的权利要求28明确公开了普拉格雷药学上可接受的盐的技术方案。其次，对于最接近的现有技术，《专利审查指南》第3.2.1.1节中明确规定了最接近的现有技术应首先考虑技术领域相同或相近的现有技术，证据2或3中公开了普拉格雷的游离碱及其药学上可接受的盐，相比普拉格雷的游离碱，显然普拉格雷药学上可接受的盐与普拉格雷的盐酸盐、马来酸盐技术领域更加接近。因此，复审委选择普拉格雷药学上可接受的盐为最接近的现有技术是合适的，三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实和法律依据，对此不予支持。

2.2.2 关于本发明是否取得意想不到的技术效果的认定

三共会社和宇部会社主张反证2至反证4的内容证明了本领域中游离化合物成盐后的性质难以预测，甚至往往劣于游离化合物，而涉案专利却意外发现涉案专利化合物的盐酸盐和马来酸盐相对于游离化合物效果更好。

一审法院认为：首先，最接近的现有技术应确定为普拉格雷药学上可接受的盐而非普拉格雷的游离碱，反证2至反证4的内容并非教导游离化合物成盐后各盐之间互相难以预期性质，也并非教导游离化合物成盐后各盐全都性质劣于游离化合物，因此，上述教导并无助于证明盐酸盐和马来酸盐相对于其它盐具有预料不到的技术效果。其次，反证2中公开了盐形式能赋予化合物更大的水溶性（参见反证2第5页倒数第8行），而水溶性好的药物显然将更有利于药物在体内的吸收，因此，在证据2或3公开了普拉格雷药学上可接受的盐这一大范围的前提下，本领域技术人员有动机考察各常见盐的药学性质进而得到权利要求1或2的技术方案，三共会社和宇部会社并未提供证据证明盐酸盐和马来酸盐相对于其它盐具有预料不到的技术效果。因此，三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实依据，对此不予支持。

三共会社和宇部会社还主张涉案专利说明书中记载了普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的熔点显著高于普拉格雷游离碱的熔点，说明普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷游离碱稳定性，在此基础上，进一步提交的关于普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷其它盐的反证1应该被接受。

一审法院认为：化合物的熔点是指化合物由固态转化为液态时的温度，熔点高只能说明热稳定性较高并不能代表储存稳定性高，因为储存稳定性还涉及化合物耐光照、耐潮湿等性质，因此涉案专利说明书中虽然记载了涉案专利的酸加成盐具有优良的存储稳定性，但并无数据支持，本领域技术人员无法确信，在此基础上三共会社和宇部会社进一步提交的反证1即使能证明普拉格雷的盐酸盐或马来酸盐的稳定性显著高于普拉格雷其它盐，但不能作为涉案专利具有创造性的依据。复审委选择普拉格雷药学上可接受的盐为最接近的现有技术是合适的，三共会社和宇部会社的上述主张不具有事实和法律依据，对此不予支持。

一审法院据此维持第19771号无效决定。

2.3二审判决关于最接近现有技术以及技术效果的评述[4]

二审法院认为：根据证据2或证据3的教导，现有技术中实际已经给出了普拉格雷游离碱及其可药用盐化合物的方案，涉案专利选择了其中两种盐，属于选择发明，因此判断涉案专利的创造性需要证明其选择具有预料不到的技术效果。这种选择的创造性判断应当是将涉案专利技术方案与其他普拉格雷可药用盐效果进行比较，复审委对此认定正确。

但是现有技术中并没有提供具体的普拉格雷可药用盐的明确效果，而证据2或证据3给出的是通式化合物及其可药用盐，优选化合物中包括普拉格雷，本领域技术人员基于通常的认知可以预测，普拉格雷及其可药用盐有基本相同的技术效果，因此涉案专利说明书将涉案专利限定的普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行对比，以说明涉案专利在技术上的进步性，符合将涉案专利技术方案与最接近现有技术进行对比的方法。

复审委认为涉案专利应当与普拉格雷可药用盐的技术效果进行对比以确定其创造性，虽然并无不当，但是其将普拉格雷和普拉格雷可药用盐的技术效果加以区分，缺乏事实依据，也违背了本领域技术人员通常的认知，二审法院对此予以纠正。

鉴于复审委在对普拉格雷可药用盐的技术效果方面的认定缺乏事实基础，进而其要求将涉案专利技术方案与普拉格雷可药用盐的技术方案进行对比缺乏可操作性且违背本领域技术人员通常的认知，因此其对涉案专利说明书中记载的涉案专利技术方案相对于普拉格雷游离碱或者本领域技术人员通常认知的与其效果等同的可药用盐本身是否具有预料不到的技术效果没有进行认定，因此其应当重新对此进行认定再作出涉案专利技术方案是否具备创造性的决定。

二审法院据此撤销一审判决，且撤销第19771号无效决定。

2.4再审判决关于最接近现有技术以及技术效果的评述[4]

再审法院认为：在专利无效和无效行政纠纷一审、二审审理期间，确定的最接近现有技术是证据2和3记载的其他普拉格雷药学上可接受盐，对此各方皆无异议。通常情况下化合物药学上可接受盐可以改变药物游离状态下的部分物理化学性质，不同药学可接受的盐会给化合物带来不同的物理化学特性，包括水溶性和稳定性等，进而改变化合物药动学过程，对化合物作用的强度造成影响。

本案中，涉案专利技术方案相对于证据2和证据3，主要在于优选了盐酸盐和马来酸盐两种可药用盐，本领域技术人员根据证据2和证据3权利要求、说明书记载，结合本领域技术人员的一般认识，可以得出普拉格雷化合物、游离碱及其可药用盐都可以起到血小板凝集抑制作用，但不同状态下口服吸收性、代谢活性等效果不同的结论，在证据2或3公开了普拉格雷药学上可接受的盐的前提下，考察各常见盐的药学性质进而得到权利要求1或2的技术方案，是本领域技术人员基于本领域普遍存在的动机作出的常规选择。

在案现有证据均无法证明本领域技术人员会对普拉格雷游离碱与普拉格雷药学上可接受盐的效果有基本一致的预期，涉案专利说明书也未就选择普拉格雷游离碱进行比对提供充足理由，在此情况下，涉案专利将普拉格雷盐酸盐、马来酸盐与普拉格雷游离碱的效果进行对比，不足以证明普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相比证据2、证据3所公开的其他药学上可接受盐具有预料不到的技术效果。

基于此，再审法院认为：国知局的再审理由成立，应予支持，并据此撤销二审判决，维持一审判决。

三、本案启示

通过系统性梳理本案，笔者认为，本案对涉及已知化合物盐型专利的撰写注意事项主要为：应注意合理确定已知化合物盐型最接近的现有技术，并突出该盐型相对于该最接近的现有技术具有预料不到的技术效果。

3.1 关于已知化合物盐型最接近现有技术的认定

就已知化合物的盐型而言，其最接近的现有技术到底是该化合物本身，还是该化合物可接受的盐？笔者认为通常情况下最接近的现有技术应当是化合物可接受的盐，具体理由如下：（1）通常情况下化合物药学上可接受的盐可以改变药物游离状态下的部分物理化学性质，不同药学可接受的盐会给化合物带来不同的物理化学特性，包括水溶性和稳定性等，进而改变化合物药动学过程，对化合物作用的强度造成影响；（2）在化合物的研究开发过程中，研发人员通常会在化合物基础上进一步研究其盐型，以期获得更好的性能，实现更好的技术效果。因此，当现有技术公开了化合物和化合物可接受的盐时，应当将化合物可接受的盐作为本发明保护的盐型所对应的最接近的现有技术。

3.2 关于已知化合物盐型相对于最接近现有技术的技术效果的认定

在正确确定已知化合物盐型为最接近现有技术的情况下，还应提供充分的证据证明本申请相对于最接近的现有技术具有预料不到的技术效果。

在本案中，涉案专利说明书仅仅提供了普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷本身的技术效果数据（AUC、Cmax、凝集抑制率），而相对于普拉格雷药学上可接受的盐相关的试验数据，三共会社、宇部会社虽于2004年10月18日在第一次审查意见答复过程中进行了提交（该证据即为无效过程中三共会社、宇部会社提交的反证1），具体如下图4所示，笔者仔细分析了图4，认为即便采纳该图4的证据，也无法证明其具有预料不到的技术效果，具体理由如下：（1）试验设计并不规范，一方面仅涵盖了部分普拉格雷药学上可接受的盐，另一方面试验数据不完整，个别数据并未提供，例如普拉格雷盐酸盐储藏3个月的试验数据缺失；（2）并未提供相应的试验条件，例如相关物质的检测方法、储藏条件，是否进行平行试验等；（3）即便不考虑前述情形，普拉格雷盐酸盐储藏0、1、2个月相关物质的百分比分别为：0.51%、1.01%、1.43%，普拉格雷马来酸盐储藏0、1、2、3个月相关物质的百分比分别为：0.34%、0.45%、0.61%、1.65%，而普拉格雷氢溴酸盐储藏0、1、2个月相关物质的百分比分别为：0.49%、1.03%、1.71%：相比较于氢溴酸盐，涉案专利的盐酸盐和马来酸盐并未体现出预料不到的技术效果。

图4 三共会社、宇部会社第一次审查意见答复时提交的试验结果

试想，如果三共会社、宇部会社正确确定了最接近的现有技术，即普拉格雷药学上可接受的盐，且在说明书中提供了普拉格雷盐酸盐、马来酸盐相对于普拉格雷药学上可接受的盐所具有的明显的技术效果数据（如AUC、Cmax、凝集抑制率），则专利的稳定性将大大增加。

普拉格雷盐型专利的无效决定，历经一审判决维持，二审判决撤销，再经再审判决维持，一波三折，耗时近8年（无效决定日：2012年11月26日；再审判决日：2020年6月5日）。虽然该专利于2012年即被宣告无效，但是专利权人对该专利进行了锲而不舍地努力，表现出极强的韧性。可惜这些行为都属于专利授权后的事后行为，笔者更倾向于在授权前进行更加恰当且充分的准备，笔者认为：企业在研发过程中，专利人员应当尽早、且深度地参与到研发工作中，积极参与研发过程中试验方案的制定，为高质量专利的撰写做好铺垫。

参考文献：

[1]蒲公英Ouryao微信公众号，【主动撤回注册申请】需进一步完善申报资料[EB/OL](2023.07.21)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/8gm9DJ7vGoEnUgzRwpHgbg
[2]E药经理人微信公众号，太难了！十年无原研、无仿制上市，普拉格雷被“毙”。3类药的困境到底何时破局？[EB/OL](2023.07.27)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/Tu7Fyq5FopXsAppqiH82QQ
[3]中国及多国专利审查信息查询，第19771号无效决定[EB/OL](2012.12.21)[2023.12.17]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=uYyE5SnHS5p50U1Kh3dtxg%253D%253D&anjianbh
[4]最高人民法院行政案，（2019）最高法行再60号

（原标题：已知化合物的盐型专利的撰写启示-普拉格雷盐型专利无效行政纠纷案）

来源：IPRdaily中文网（iprdaily.cn）

作者：郑佳 广东君龙律师事务所

金永刚 广东君龙律师事务所

丁建春 广东君龙律师事务所

编辑：IPRdaily辛夷          校对：IPRdaily纵横君

注：原文链接：已知化合物的盐型专利的撰写启示-普拉格雷盐型专利无效行政纠纷案（点击标题查看原文）

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