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传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

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清嘉2个月前
传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

#本文仅代表作者观点,不代表IPRdaily立场#


来源:IPRdaily中文网(iprdaily.cn)

作者:陈婧莘 医智药慧

原标题:Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

 

2020年2月1日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表了一篇论文,详细介绍了美国首例,也是世界首例成功使用remdesivir逆转新冠病毒(2019-nCoV)肺部损伤的案例。这个案例就提示了一种可能的“特效药”。

 

新冠肺炎爆发以来,确诊人数和死亡人数的增长速度触目惊心,据人民日报报道,截至2月3日24时,累计确诊20438例,死亡病例425例,重症病例2788例1,人们一直放不下一个问题:“什么时候有特效药?”

 

2020年2月1日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇论文,详细介绍了美国首例,也是世界首例成功使用remdesivir(瑞德西韦,又译伦地西韦)逆转新冠病毒(2019-nCoV)肺部损伤的案例。这个案例就提示了一种可能的“特效药”。


对于目前苦苦与新冠病毒疫情斗争的一线医务工作者、大量在生死边缘徘徊的危重患者、许多病情快速进展的中重症患者、以及处于焦虑中的广大华夏儿女来讲,这无疑是这几天一片愁云惨雾中寥寥无几的好消息,因此消息一出来就刷爆了朋友圈和微博,各家媒体也都竞相进行了快速的跟进。

 

不过由于目前的治愈仅为个例,且remdesivir目前尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实,再加上以往的临床试验的适应症都是埃博拉病毒感染,在真的大规模推广应用于临床治疗新冠肺炎前,remdesivir可能还有很长的路要走,包括在实验室中测试其对2019-nCoV的抑制作用,以及尽快完成经过严格设计的人体临床试验。同时,对其临床真实效果,我们还需抱有谨慎、客观的态度。


令人欣慰的是,remdesivir在2020年2月3日开始在中国开展三期临床研究,由中日友好医院曹彬教授牵头,进行针对270个轻/中症新冠肺炎成人患者的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验,用于验证其有效性和安全性,预计在2020年4月27日结束,此试验在ClinicalTrials的注册号为NCT042526642

 

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

 

另外,2月2日remdesivir的制造商Gilead Sciences(吉利德科学)与中国医学科学院药物研究所也联合申报了临床申请,已获得国家药品监督管理局(NMPA)受理,受理号为JXHL20000193

 

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

 

Remdesivir其药现况-安全性、对于治疗CoV在病毒、细胞、动物水平更好的试验证据

 

Gilead(吉利德)是一家专注于抗病毒治疗,以抗病毒药物而闻名于世的生物制药公司,在过去的20年里,Gilead先后上市了多种抗HIV和HCV(丙肝)药物,在HIV市场是当之无愧的引领者,在HCV治疗领域也保有绝对的统治地位,抗流感病毒药物“达菲”也出自Gilead之手4


Remdesivir代号GS-5734,由Gilead开发用于埃博拉病毒(Ebola virus)和马尔堡病毒(Marburg virus)的感染治疗,是一种新型核苷酸类似物前药,属于病毒蛋白抑制剂,靶点为RdRp蛋白,此蛋白为依赖于RNA的RNA合成酶,对于埃博拉病毒在人体细胞内的复制繁殖至关重要。Remdesivir可以在体内三磷酸化,作为病毒RdRp的底物掺入到到病毒新合成的RNA链中,进而中断病毒基因组的合成,从而达到抑制病毒的作用。

 

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

Remdesivir结构式,来源Meodipt [Public domain]

 

在体外试验中,remdesivir对多种病毒有抑制作用,包括埃博拉病毒、冠状病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。由于埃博拉病毒前几年的爆发,Gilead选择针对埃博拉病毒开展了多项临床试验,但II期临床的实验结果并不理想,相比对照的两个单抗药物,受试的死亡率明显较高(ClinicalTrials : NCT03719586 / NCT03719586 / NCT03719586)。

 

不过,至少这些临床试验证明了remdesivir的安全性是可以接受的:病人可以耐受,且在接受治疗的4周时间内副作用温和,一项报道中,175个病人中仅有一个出现严重反应,还不能确认是由药物导致;由此奠定了将remdesivir用于其他临床试验的基础。

 

对于病毒株:Gilead在remdesivir用于冠状病毒感染治疗方面进行了一定的研究,发现该药物对多种人类和动物的冠状病毒株(包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等)都有体外抑制效果。在人气道上皮细胞的体外原代培养中,可以看到剂量依赖的抑制病毒增值,其中对SARS-CoV的IC50 是0.069µM,对MERS-CoV的IC50是0.074 µM5,6。可见其在较低浓度下可以实现很好的针对冠状病毒的体外抑制效果,有潜力作为冠状病毒的广谱抑制剂进行使用。

 

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Remdesivir对多种冠状病毒的体外抑制效果5

 

对于呼吸道细胞模型:在使用液-气双相的人原代支气管细胞培养环境、模拟人的呼吸道建立的呼吸道细胞模型(HAE)中,remdesivir对SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果也十分显著5,6

 

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HAE中remdesivir对SARS-CoV和MERS-CoV的抑制效果5

 

对于小鼠:研究人员还发现,在小鼠模型上提前一天进行remdesivir给药,之后再感染SARS-CoV,可以保护小鼠免受SARS-CoV攻击,具有一定的预防作用。在治疗方面,如果先使小鼠感染SARS-CoV,之后再进行remdesivir给药,则可以减轻小鼠的患病症状5,6

 

病毒对remdesivir的耐药性:一项关于冠状病毒针对remdesivir的易感性的研究还提示了关于病毒耐药性的信息6。研究鉴定出在编码病毒RdRp的NSP12基因上可发生病毒逃逸突变,当冠状病毒NSP12基因出现F476L和V553L突变时,虽然冠状病毒会降低对remdesivir的敏感性,但带有这种突变的病毒在体内的复制效率也随之降低了6,7

 

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冠状病毒逃逸突变7

 

Remdesivir vs 利巴韦林:利巴韦林,作为第一代的冠状病毒RdRp抑制剂,在治疗冠状病毒感染中整合进病毒RNA的时候,会被冠状病毒的纠错核糖核酸外切酶ExoN“发现”并给切出来。但是经过化学修饰的remdesivir对ExoN有抗性,不会被ExoN剪切出病毒RNA,因此remdesivir比起其他核酸类药物,治疗冠状病毒的疗效更加显著8。进一步地,出于不会被ExoN修复的原因,remdesivir不需要像利巴韦林那样高剂量使用,副作用还可减轻9

 

Remdesivir vs克力芝:还有一个对于目前的新冠肺炎重症治疗十分有参考价值的信息是,在一项针对MERS-CoV病毒的疗效研究中,remdesivir表现出了相比克立芝(lopinavir/ ritonavir)更优秀的效果10。更为可喜的是,remdesivir可以抑制肺部损伤,起到保护肺的作用,而根据现有证据克立芝是做不到这一点的。

  

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Remdesivir可抑制病毒复制及肺部损伤11

 

以上试验结果说明,对于显著发生肺部损伤的新冠肺炎患者来说,remdesivir无疑是一个逆转病情的希望。

 

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Remdesivir的“前世”—其母药GS-441524

 

Gilead对于Remdesivir的研究并不是一蹴而就的。在2006年,Gilead报道了一系列的抗SARS冠状病毒药物,其中有一代号为39的化合物,药物活性不够强、还具有很强的毒性;2012年时,Gilead发表了关键化合物GS-441524的相关报道,GS-441524显示了广泛的抗病毒活性,针对HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有效果。目前,GS-441524已经作为治疗猫传染性腹膜炎的药物上市。猫传染性腹膜炎具有约95%的致死率,其致病原为猫冠状病毒,GS-441524的治疗效果非常显著8。

 

我们现在所关注的remdesivir(GS-5734)就是由GS-441524磷酸化而来,其在针对一种鼠冠状病毒MHV的实验中体现出了更强的体外活性(EC50 0.03 µM),更好的细胞渗透性,同时能更有效地代谢成为活性三磷酸核苷,因此Gilead对其进行了全方位的研究,并推进了remdesivir的人体临床试验7,8

 

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Remdesivir逐步优化的过程,来自Gilead8

 

Remdesivir的“今生”—其专利布局

 

Gilead针对remdesivir的研发进行了大量的投入,抱有很高的期望,作为专利布局经验丰富的生物医药企业,其对于remdesivir也进行了全面的专利保护。

 

(一)针对remdesivir

 

在incoPat数据库中进行检索,根据我们目前能够定位到的专利,有125件与remdesivir相关程度较高,属于36个专利族。由于时间紧张,可能还有其他相关专利未被包括,欢迎广大读者进行补充12

 

这些专利的申请日横跨2011-2019年,可以明显看出Gilead在持续围绕remdesivir的研发进行专利布局。目前定位到的专利中,申请于2015年的数量最多,达到了42件,来自8个专利族12

 

Gilead针对remdesivir相关专利的布局地域极其广泛,涉及了41个国家、地区或专利组织,包括5件PCT申请(WO)、4件欧专局申请(EP)、1件欧亚专利组织申请(EA)以及1件非洲区域知识产权组织申请(ARIPO)。除各药企传统会进行布局的中国、美国、欧洲主要国家、日本、韩国、澳大利亚、加拿大,以及新西兰、新加坡、印度、墨西哥等国外,还在古巴、智利、秘鲁、越南、菲律宾、黑山、萨尔瓦多、摩尔多瓦等国家进行了布局。 

 

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Remdesivir相关专利族之一的布局地区示意

 

所有定位到的专利中,目前得到授权且处于有效状态的专利共有23件,分布在美国(5件)、新西兰(3件)、韩国(3件)、中国(2件)、欧洲专利局(2件)、以及澳大利亚(2件)。

 

所有国家或地区中,Gilead在美国的布局数量最多,布局角度也最为多样化。以US专利为代表来看,Gilead围绕remdesivir的布局请求保护的内容包括:

 

· 化合物结构及化合物的治疗用途

如US10065958B2

US10251898B2

US9949994B2

US9724360B2等

· 制备方法

US20160122356A1

· 化合物晶形

US20180346504A1

· 组合物

US20190083525A1

 

目前定位到的Remdesivir相关程度较高的专利中,布局最早的专利族申请自2011年7月,保护用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物。这个专利族中大部分专利申请于2011年7月,2012、2013、2015、2016、2017、2019都各有少量后续申请。此专利族起源于美国专利US61366609P0,PCT专利为WO2012012776A1。

 

这个专利族中有两件中国专利,均已经得到授权,公开号为CN103052631B和CN105343098B,标题都是“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”,这两件专利为同一个母案的分案申请。

 

保护范围包括了remdesivir的是专利CN103052631B,这件专利有26个权利要求,包括三个独立权利要求1、18和23。

 

独立权利要求1保护了用于治疗副黏病毒科病毒感染的化合物结构,给出了化合物通式。可以看到GS-441524及remdesivir的结构均被此化合物通式所覆盖。权1具体如下:

 

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权利要求18则直接保护了remdesivir的化合物结构:

 

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权利要求23则是保护了含有remdesivir的药物组合物:

 

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由于是同一个母案的分案,CN105343098B的保护范围和CN103052631B十分相似,区别在于CN105343098B的权1中所保护的化合物通式在R2的位置选用的是卤素,并且没有对R6中的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基的非末端碳原子、以及(C2-C8)炔基的取代进行限定。

 

因此,CN105343098B的保护范围中,包括了如下可以看作remdesivir的衍生物的化合物、其组合物、及其用于治疗副黏病毒科病毒感染的用途。

 

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

 

随后,在2015年10月,Gilead有一个新的专利族申请,保护治疗丝状病毒科病毒感染的方法以及制备核糖核苷的方法,这个专利族同样直到2019年还有后续申请。此专利族起源于美国专利US62072331P0和US62105619P0,PCT专利为WO2016069825A1、WO2016069826A1、和WO2016069827A1。

 

这个专利族在中国也有两件申请:CN107073005A-治疗丝状病毒科病毒感染的方法,CN107074902A-制备核糖核苷的方法。这两件专利均处于审中状态。

 

CN107073005请求保护了化合物、治疗方法、以及药物组合物;共有24个权利要求,其中3个为独立权利要求(1、16和18)。和前一个专利族类似,权利要求1同样采用了马库什撰写方式、请求保护覆盖GS-441524及remdesivir之结构的化合物通式,请求保护的用途则是用于治疗丝状病毒科感染,截取部分内容展示:

 

传闻中的“特效药”Remdesivir(瑞德西韦)的前世今生

 

(省略其它结构限定)。

 

权利要求16-18直接保护了remdesivir的化合物结构及其异构体、盐或水合物、以及含有remdesivir的药物组合物:

 

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(省略多个化合物结构)

 

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CN107074902请求保护了制备化合物及组合物的方法,即是说,其请求保护了remdesivir的制备方法;此专利共有42个权利要求,包括10个独立权利要求1、5、10、13、16、19、22、30、40、42。其权利要求1如下:

 

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直接和remdesivir相关的权利要求为30和38:

 

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(二)针对remdesivir治疗冠状病毒

 

相信看完上面的内容,一定有读者想问:Gilead有没有申请冠状病毒感染治疗相关的专利呢?答案是肯定的。

 

Gilead在权利要求中保护针对冠状病毒感染进行治疗的专利共有23件,属于7个简单专利同族。这些专利基本分为三类:一类是治疗人沙粒病毒科和人冠状病毒科病毒感染的方法;一类是治疗猫冠状病毒科病毒感染的方法;一类是针对黄病毒科病毒的大环抑制剂(可用于冠状病毒科病毒感染)。这三类专利中,前两类都和remdesivir及其母药GS-441524相关。

 

第一类专利仅有一个专利族,包括WO申请、EP申请和EA申请,布局区域包括美国、中国(包括中国大陆和台湾)、加拿大、日本、墨西哥、韩国、巴西和澳大利亚,申请于2016年9月。这一个专利族中的中国专利为CN108348526A,目前仍处于审中状态,其权利要求的布局与上文提到的CN107073005非常相似,区别在于请求保护的是针对人沙粒病毒科和冠状病毒科的感染,而不是丝状病毒科感染。细节可参照资料包中的专利全文。

 

第二类专利中,如WO2018169946A1所在的专利族保护了猫冠状病毒感染的治疗方法,权利要求中请求保护了GS-441524、remdesivir及其他衍生物用于猫冠状病毒感染治疗的用途。此专利族中尚无CN专利公开,不过已经有一件TW(台湾)专利公开。

 

综上,Gilead对于remdesivir的布局非常全面,在中国范围内,已经有了针对制备方法的布局;针对冠状病毒感染的治疗,也有了围绕化合物结构、治疗方法、和药物组合的布局。

 

结语

 

Remdesivir(GS-5734)由GS-441524磷酸化而来,根据现有研究,可以看出remdesivir有潜力针对新冠病毒取得较好的疗效。在目前有报告的细胞学试验和动物试验中表现出对各类冠状病毒良好的抑制性,相比克立芝(lopinavir/ ritonavir)效果更好,且可以达到抑制肺部损伤的效果,还可以起到一定的预防作用。

 

另外,相比第一代RdRp抑制剂利巴韦林,remdesivir对冠状病毒的纠错核糖核酸外切酶ExoN具有抗性,在整合进病毒RNA的过程中不会被ExoN剪切,因此效果更显著,用量比起利巴韦林也可以更小,副作用可减轻。

 

虽然remdesivir在临床上已有成功治愈病例,且以往针对埃博拉病毒感染的临床试验已经证明了remdesivir的安全性;但由于治愈病例仅为孤例,尚不适宜在临床上针对新冠肺炎大规模推广应用,还应谨慎期待临床结果。

 

目前已有研究机构开展了remdesivir针对新冠病毒(2019-nCoV)的细胞学试验,预计也将有研究机构在动物模型中开展相关研究,期待早日看到这些相关试验的结果,期待2月3日开展的临床III期试验NCT04252664进展顺利,也期待2月2日向NMPA提交申请的临床试验能早日获批并顺利进行。

 

Gilead围绕remdesivir的结构、治疗用途、制备方法、化合物晶形以及组合物进行了大量专利布局。布局地域极其广泛,涉及了37个国家、地区或专利组织。在中国范围内,针对使用remdesivir进行冠状病毒感染的治疗,已经有了围绕化合物结构、治疗方法、药物组合物、以及制备方法的布局,所有中国专利目前均在审中状态。

 

疫情凶猛,在来势汹汹的病毒面前,人类的命运显得异常脆弱,但人类的勇气、信心、决心以及韧性在这种时刻也显得尤为珍贵,尤为不可撼动。在医务工作者不舍昼夜的奋斗下,在全球研究者争分夺秒的共同努力下,在各大药企和研究机构及行政机构的紧密合作下,在各界人士的鼎力支持和密切关注下,战胜疫情,我们能行!

 

(行文至此,难免有疏漏的地方,欢迎广大读者勘误)

 

各位亲爱的读者朋友,由于篇幅问题,在此不再详细列出合成路径,若读者朋友感兴趣,可点击阅读原文下载资料包(提取码:ttys),资料包中包括本文提到的CN专利的全文(含remdesivir合成路径细节:CN107074902的实施例1-12,即说明书[0232]-[0279]段)、全部相关专利列表,以及参考文献中提到的论文。

 


参考文献

 

1. 人民日报,https://mp.weixin.qq.com/s/zNFC_psn-Yl6WJkaMxGVtg

2. 医药魔方: 重磅!Remdesivir新型肺炎临床试验2月3日启动!

3. 生物制药小编:NMPA今天受理瑞德西韦临床申请:吉利德/中国医科院药物所联合申报

4. https://xueqiu.com/1913820214/140236918

5. Sheahan, Timothy P., et al. (2017). Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science translational medicine 9.396

6. Remdesivir (GS-5734) 可以强效抑制冠状病毒复制https://zhuanlan.zhihu.com/p/103855811

7. Agostini, Maria L., et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 9.2 (2018): e00221-18.

8. 药渡:吉利德的“神药”瑞德西韦(remdesivir,GS-5734)

9. 武汉新型冠状病毒应对方略之三十九--新英格兰医学杂志文章上175名病人使用remdesivir的数据https://zhuanlan.zhihu.com/p/104245972

10. 武汉新型冠状病毒应对方略之二十四--增强版核苷酸药物remdesivir与蛋白酶抑制剂克立芝的对决 https://zhuanlan.zhihu.com/p/103961128

11. Sheahan, Timothy P., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications 11.1 (2020): 1-14.

12. incoPat数据库

 

来源:IPRdaily中文网(iprdaily.cn)

作者:陈婧莘 医智药慧

编辑:IPRdaily王颖          校对:IPRdaily纵横君



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