聊城假药案及其背后的专利攻防战

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原标题：聊城假药案及其背后的专利攻防战

于药企而言，专利既是进攻之矛，亦是防御之盾。相信随着国内药企对自主创新研发的逐步重视，对药物基础和外围专利的精准布局，其必然会向着更合理、更良性的趋势发展，而发展的成果最终将惠及广大患者。

一、假药案回溯

2019年2月，“聊城假药案”事件又一次牵动了公众的神经，引起了公众的热议。患者在医生的推荐下从第三者手中买了抗癌药卡博替尼，服用后出现呕吐、厌食等副作用。经食药监部门鉴定，鉴定结果显示该药物为假药。经后续调查结果显示，医生推荐卡博替尼是出于好心，目的是为了延续患者生存时间，并未从中获利，与药品销售人员也不存在利益关联，没有证据证明王某禹死亡与该药有直接关系。

二、“假药案”事件影响

事件持续发酵后，造成了以下几个影响：相关自媒体纷纷被禁言；医生群体陷入恐慌，导致更加审慎地推荐药物；患者群体陷入担忧，恐无法再使用廉价药物。

最终，官方对该案做了结论：医生陈某其行为虽属违法，但尚不构成犯罪，公安部门依法对陈某作出终止侦查的决定。涉案代购人员被另案调查。

三、“假药论处”的依据

聊城假药案虽已盖棺定论，但是对该事件中有关“按假药论处”的讨论却远未结束，电影《我不是药神》中患者老奶奶质问办案警察的“那药假不假，我们能不知道吗”也言犹在耳。

笔者就“按假药论处”在《药品管理法》中找到了依据：

第四十八条第三款第二项规定：有下列情形之一的药品，按假药论处:

依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经检验即销售的。

为何将未经批准生产、进口的药按假药论处？

主流观点认为：药品种类繁多，个人、医院或者经销商基本上均不具备检验药品真假的能力，药品真假只能从购买渠道上粗略判断。而从国外代购的药品，根本无法判断是真有药效的“真药”还是没有药效的“假药”。

显然，药品监管中“按假药论处”是利大于弊的，但是越来越多的“陆勇案”、“聊城假药案”让我们接触到这样一部分患者群体，他们没有能力持续负担高昂的进口药，或没有机会用上最新特效药，只能通过自己购买廉价仿制药维系生命。如何尽量满足该部分患者的需求，是一个需要多方共同努力才能解决的问题。

四、如何避免“聊城假药案”的重演？

目前，最高人民法院、最高人民检察院对上述情形进行了司法解释：销售少量未经批准进口的国外、境外药品，没有造成他人伤害后果或者延误诊治，情节显著轻微危害不大的，不认为是犯罪。司法解释给患者吃了一颗定心丸，至少购买和使用国内未批准的国外廉价药尚存在缓冲余地。

2019年8月26日，新版的《药品管理法》正式审议通过，对其中关于“假药”、“劣药”的界定也更加明确，根据新修订《药品管理法》，未经批准进口少量境外已合法上市的药品，不再按“假药”论处；对未经批准进口少量境外已合法上市的药品，情节较轻的，可以减轻处罚；没有造成人身伤害后果或者延误治疗的，可以免于处罚。

药品监督管理部门则一方面建立了原研药品集中采购制度，使得原研药品价格降低、可及性提高；另一方面则扩招药审中心工作人员,加快药品审批速度，尤其是老百姓临床急需用药的审批速度，部分解决了药品上市时效性问题。

药品公司积极进行研发，并围绕研发进行知识产权保护。从专利布局角度看，仿制药企采取的“fast follow”等策略，正在尽最大努力狙击原研药企基础专利、布局属于自己的核心或外围专利，以期打破原研药厂的技术垄断，降低药品价格。

国家知识产权局继续加大知识产权保护力度，推动知识产权保护体系建设，通过提升知识产权宏观管理水平、提升知识产权审查质量和效率等方式，助力药品知识产权保护。

五、聊城假药背后的主角-卡博替尼

1、卡博替尼简介

卡博替尼（Cabozantinib）是美国埃克塞里艾克西斯公司（Exelixis）研发的一种小分子多靶点抑制剂。一般的靶向药也就1-3个靶点，而卡博替尼有9个靶点，可用于多种癌症的治疗，如前列腺癌、骨癌、肺癌、乳腺癌等。卡博替尼的诞生为一些癌症患者带来了福音，但是高昂的用药成本限制了患者的选择。美国药物价格网站信息显示，卡博替尼30片一盒的价格高达20,043.80美元，相当于每片668.12美元。（此价格为本文编辑当天的价格）

美国药物价格网站上查询的售价

高昂的药价，既由于专利的垄断利润，也与其研发过程中的经济和时间成本有关。数据显示，卡博替尼的研发成本高达19.5亿美元，超过了药物的平均研发成本。

2、卡博替尼专利布局概述

美国FDA橙皮书中显示，截至目前与卡博替尼相关的专利共6个。

卡博替尼FDA橙皮书专利列表

US7579473、US8877776分别为卡博替尼化合物专利和盐型专利，为基础专利；其它像US10034873、US8497284，是相应的制剂、用途专利，属于外围专利。

卡博替尼的多作用靶点使其潜力巨大，在可预见的未来，其必将成为一个新的重磅炸弹药物。中国医药市场作为全球第二大医药消费市场，向来也是药企兵家必争之地。下图示出了卡博替尼在中国的专利申请趋势。

卡博替尼的国内专利申请趋势图

卡博替尼在国内的最早申请可追溯到Exelixis 公司申请的CN201080012656.5，该申请涉及卡博替尼的苹果酸盐及其晶型，作为基础专利，其在中国最早被布局也是意料之举。2010-2013年间的大多数专利都是由原研公司Exelixis申请的。不过在2012年以后，国内企业也开始意识到卡博替尼的市场潜力，并开始逐步进行专利布局。如正大天晴分别于2012年和2013年提交了关于卡博替尼合成方法（CN201210374723.9）和卡博替尼苹果酸盐（CN201310138216.X）的专利。

Exelixis 公司就卡博替尼在中国的专利布局情况示于下表：

Exelixis 公司就卡博替尼在中国的专利布局

Exelixis 公司目前在中国共申请了22篇专利，其中，盐型专利2篇，晶型专利1篇。另有若干用途、合成方法和制剂专利等。用途专利达到12篇，这与卡博替尼的多作用靶点有关。

Exelixis 公司在卡博替尼的专利布局上存在明显漏洞，基础化合物专利US07579473B2在全球有98个同族，但在中国内地并无同族。笔者无法揣测Exelixis 公司在中国内地不布局卡博替尼化合物专利是基于何种考量，但国内药企敏锐地抓住了Exelixis 公司专利布局上的漏洞，才引发了后续“血雨腥风”的专利攻防战。

3、“血雨腥风”的专利攻防战——CN201080012656.5 

在卡博替尼化合物本身在中国无专利权的情形下，卡博替尼苹果酸盐的专利成为了其在中国市场的最大杀手锏，而这也恰恰是国内药企实现卡博替尼仿制药快速上市的拦路虎。因此，一场专利攻防大战在所难免，通过下图我们可以看到卡博替尼苹果酸盐在中国的专利申请CN201080012656.5的审查过程。

从上面的审查过程可以看到，自2010年1月15日提交申请，2011年9月15日进入中国国家阶段，至今已历时9年有余，历经2次驳回,2次复审，4份公众意见。目前该案正处于合议组审查阶段，其最终能否授权依旧是未知之数。但可以预期的是，无论授权与否，该份专利未来的命运依然多舛。

为何卡博替尼苹果酸盐（CN201080012656.5）的专利在中国会引起如此大的纷争，相信看过下面这张表，大家会有更深刻的认识。

卡博替尼药品注册与受理情况

通过药智网数据库查询，可以发现目前我国正在申报卡博替尼仿制药的相关药企共有8家，主要集中于3.1类、1.6类和2.4类。一旦CN201080012656.5、CN201610140984.2等盐型专利无法被授权，其他外围专利又被设法绕过，Exelixis 公司在中国关于卡博替尼的专利布局将功亏一篑，卡博替尼仿制药的上市速度则会大大加快。

为了进一步巩固自己的市场，国内药企目前除了参与提交公众意见，其还积极地提交专利申请进行布局，如下表所述。

仿制药企主动专利布局

申报仿制药的多家药企除了积极注册申报仿制药，还申请了不同类型的专利，主要集中在卡博替尼的盐型、晶型、合成方法等方面，像苏州晶云、正大天晴的卡博替尼苹果酸盐专利和卡博替尼的合成方法已经得到了授权。这说明部分国内药企已经有了良好的专利布局意识。

结语：

随着去年“我不是药神”的热映以及今年的“聊城假药案”，非法买卖进口药被判刑以及高昂的药价等已经引起了公众的广泛关注。如何让患者以可负担的价格方便地购买到最新特效药成为一道难题。如何破解这一难题，需要相关政府机构、社会企业等各方面的积极努力，是个复杂的系统工程。值得庆幸的是，新版审议通过的《药品管理法》关于“假药”、“劣药”的界定终于变得更加明确，根据新修订《药品管理法》，未经批准进口少量境外已合法上市的药品，不再按“假药”论处；对未经批准进口少量境外已合法上市的药品，情节较轻的，可以减轻处罚；没有造成人身伤害后果或者延误治疗的，可以免于处罚。这是不断发生，并引起舆论热议的“陆勇案”、“聊城假药案”等诸多“假药案”推动法治建设的重要体现，这也让这些“假药案”有了超越案件本身的意义，成为留给中国相关药品领域立法的良性资产。

另外，药企作为上述系统工程的基础和关键，应当具有敏锐的嗅觉和克敌制胜的武器。这在卡博替尼专利攻防战中体现的淋漓尽致：由于原研药企在专利布局上出现了明显漏洞，导致其错失了原研化合物在国内的专利权；仿制药企敏锐地抓住了该漏洞，通过提交公众意见的方式狙击原研药企“潜在的杀手锏——苹果酸盐专利”的授权，同时用盐型、晶型、合成工艺、制剂专利层层武装自己。一攻一守，既让原研药企的杀手锏效力成为未知之数，又为自己构筑了相对稳固的专利防御池，为仿制药的快速上市赢得了筹码。

于药企而言，专利既是进攻之矛，亦是防御之盾。相信随着国内药企对自主创新研发的逐步重视，对药物基础和外围专利的精准布局，其必然会向着更合理、更良性的趋势发展，而发展的成果最终将惠及广大患者。

来源：知识产权律师

作者：倪健 专利代理师 

编辑：IPRdaily王颖          校对：IPRdaily纵横君

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